Vänner utspelar sig i 1990-talets New York City och i stadsdelen Greenwich Village. Serien handlar om sex personer, den bortskämda och modeintresserade Rachel Green, den pedantiska kocken Monica Geller, den sarkastiske lustigkurren Chandler Bing, tjejmagneten och skådespelaren Joey Tribbiani, den snälle paleontologen Ross Geller och den positiva massören och låtskrivaren Phoebe Buffay.

 

Lucas och Nathan Scott är halvbröder, men de lever väldigt olika liv. De har aldrig känt vid varandra och vill inte göra det heller. Lucas lever ensam med sin mamma Karen eftersom brödernas pappa Dan lämnat dem innan Lucas blivit född. Karen äger ett eget café och det är det de livnär sig på. Nathan lever ett ganska lyxigt liv med pappa Dan och mamma Deb i ett stort fint hus. Han är stjärnan i skolans basketlag men pressas hårt av sin pappa som själv var en stor talang när han var ung. Hade det inte varit för hans beslut att inte rehabträna sitt skadade knä hade han säkerligen haft ett antal år av professionell basketboll bakom sig, detta ångrar han mest av allt i sitt liv och försöker leva det genom Nathan. Serien handlar om Lucas och Nathans liv där Peyton, Brooke, Haley är inblandade. Samt farbron Keith och mamman Karen.

 

Serien utspelar sig på den till synes fridfulla villagatan Wisteria Lane i den fiktiva staden Fairview. I centrum står de fyra vännerna Susan, Lynette, Bree och Gabrielle. Handlingen tar sin början med att deras gemensamma väninna Mary Alice plötsligt begår självmord, utan någon uppenbar anledning. De fyra kvarvarande kvinnornas försök att hitta lösningen på detta mysterium är den övergripande röda tråden under säsong 1. Detta sätter i sin tur igång ett antal sidohandlingar som snart involverar de flesta som bor på Wisteria Lane. Det visar sig att nästan alla bär på mörka hemligheter. Genom hela serien är den döda Mary Alice berättarröst och den enda med full insikt i allt som pågår i grannskapet.

Serien börjar med att Upper East Sides It girl, Serena van der Woodsen återvänder till staden efter en mystisk vistelse på en internatskola i Cornwall, Connecticut. Blair Waldorf vars skapare beskrev henne som damen i centrum av deras schackspel är en gammal vän och tillfällig rival till Serena, och regerar Constance Billard Schools som den sociala bidrottningen. Programmet följer även Chuck Bass Upper East Sides bad boy, Nate Archibald , Chucks bäste vän och Blairs pojkvän sedan många år tillbaka. Deras förhållande har dock varit ostadigt sedan Serena lämnade staden. Andra karaktärer i den turbulenta Manhattan-scenen: Dan Humphrey, Dans bäste vän Vanessa Abrams, Dans syster, Jenny Humphrey samt bedragaren Ivy Dickens.